2000年，陈明昊进入青年艺术剧院工作，并赴新疆演出了话剧《第十七棵黑杨》[1][1]；同年，与孟京辉戏剧工作室开始合作排演话剧《关于爱情归宿的最新观念》等作品[2][2]。2007年，与孟京辉等人一同创作小剧场话剧《两只狗的生活意见》，该剧之后在全国演出超过600场，更获得了《南方周末》评选的中国文化原创榜最佳戏剧奖[3][3]。2008年，与田沁鑫导演合作，出演戏剧《四世同堂》，陈明昊在剧中饰演了忧国忧民的钱默吟[4][4]。2012年，与赖声川导演合作，出演话剧《暗恋桃花源》，饰演核心角色——老陶，该剧不仅巡演多年，亦成为了国内上演次数最多的舞台剧之一[5][5]；之后，再次与赖声川合作，出演戏剧《两只狗的生活意见》，他在剧中饰演拥有伟大理想的“北漂族”来福[6][6]。2013年，陈明昊执导的戏剧作品《巴巴妈妈》获首届乌镇国际戏剧节最佳戏剧作品奖“小镇奖”[7][7]；同年，凭借主演的微电影《老男人历险记》获第十五届上海国际电影节微电影最佳演员奖[8][8]。2018年，相继出演了现代悬疑冒险剧《沙海》《重启之极海听雷》，他在剧中饰演铁三角之一，身形虽胖却很灵活，一直关心、照顾吴邪，并与其生死与共的王胖子[9][9]。2019年7月9日，与孟京辉等人前往法国参加第73届阿维尼翁戏剧节，并演出话剧《茶馆》，这是中国当代戏剧首次进入阿维尼翁戏剧节核心板块IN单元[10][10]；11月1日，主演的犯罪悬疑片《六欲天》在中国内地上映[11][11]。2021年6月，陈明昊与孟京辉、章子怡共同担任了首届阿那亚戏剧节艺术总监[12][12]；11月11日，主演的现代悬疑电影《扬名立万》上映[13][13]。2023年4月22日，领衔主演的网剧《漫长的季节》在腾讯视频全网独播[14][14]；12月21日，主演的电视剧《三大队》播出，饰演王大勇[15][15]。2024年2月10日，参演的喜剧片《第二十条》上映[16][16]；3月22日，主演的电影《堡垒》上映[17][17]；8月10日，参演的爱情片《负负得正》上映[18][18]；9月19日，参演的动作片《浴火之路》于10月1日上映[19][19]；同年，参演的电影《胜券在握》上映[20][20]。2025年3月8日，参演的犯罪爱情片《平原上的火焰》上映[21][21]；3月25日，主演的电视剧《棋士》播出[22][22]；4月4日，参演的电影《阳光照耀青春里》上映[23][23]；5月17日，主演的电影《独一无二》上映[24][24]。
