2月9日，第10次登上春晚舞台，与马丽、艾伦合作表演小品《寒舍不寒》。该小品由沈腾担任导演 ，在延续其一贯风格的同时，将话题对准社会热点，聚焦直播带货这一主题；[1][1]

2月10日，沈腾与范丞丞、尹正联袂主演的喜剧电影《飞驰人生2》上映 。[2][2]他在片中饰演从冠军车手沦为落魄驾校教练的张驰 ；

3月8日，沈腾官宣与马丽共同担任澳门国际喜剧节发起人[3][3]；

3月23日，沈腾主演电影《飞驰人生2》正在热映，助沈腾主演电影票房超334.95亿，成为中国影史票房最高主演；[4][4]

7月16日，沈腾主演的喜剧电影《抓娃娃》上映 ，他在片中饰演家徒四壁的马成钢。影片上映3天累计票房达8.3亿元；[5][5]

8月23日，沈腾主演的电影《逆鳞》上映，饰演黑帮大哥尊非[6][6]；

8月27日，由沈腾主演或参演的“暑期档”电影总票房累计已达102.3亿元，沈腾成为国内电影“暑期档”首位票房“百亿先生”。[7][7]

1月21日，沈腾参加中央广播电视总台春节联欢晚会，与马丽共同出演讽刺躺平式干部的小品《坑》，这也是与马丽第七次在春晚上合作；[8][8]

1月22日，沈腾和马丽在北京广播电视台春节联欢晚会上表演歌舞节目《明天会更好》[9][9]；

1月22日，沈腾参演张艺谋执导的悬疑喜剧电影《满江红》上映，[10][10]在其中饰演被裹挟进巨大阴谋的小兵张大，该片成为该年的年度票房冠军[11][11]；

7月21日，沈腾主演的奇幻喜剧电影《超能一家人》上映 ，[12][12]他在片中挑战反派角色，饰演狡猾的乞乞科夫；

9月2日，沈腾官宣尹正新片《点到为止》的艺术顾问。[13][13]

1月31日，沈腾参加中央广播电视总台春节联欢晚会，与马丽、艾伦共同表演小品《还不还》；[14][14]

2月1日，由沈腾、刘昊然、刘浩存主演的爱情喜剧电影《四海》上映；[15][15]

2月25日起，沈腾参加浙江卫视互动挑战类综艺节目《王牌对王牌第七季》，并担任固定主持人；[16][16]

7月29日，沈腾主演的科幻喜剧电影《独行月球》上映。该片在中国内地取得31.03亿元的票房 ，获得暑期档票房冠军 。[17][17]这部电影也让沈腾获得第35届中国电影金鸡奖最佳男主角提名；[18][18]

8月14日，在新浪2022微博电影之夜盛典上获得“年度最受欢迎演员”[19][19]

2月12日，沈腾主演的喜剧电影《你好，李焕英》上映。该片总票房超过54亿人民币，荣登2021年全球票房榜的第三名；[20][20]

9月30日，由沈腾首度担任电影导演，执导并主演的单元电影《我和我的父辈》上映。[21][21]该片也让其获得第36届大众电影百花奖最佳男主角提名；[22][22]

10月11日，沈腾官宣成为成龙电影A计划第五期评审团成员；[23][23]

10月15日，沈腾参加喜剧竞演综艺节目《一年一度喜剧大赛》[24][24]，并担任组委会特别会员。